創(chuàng)新醫(yī)療器械臨床試設(shè)計案例-PD-L1 檢測試劑盒（免疫組織化學(xué)法）
產(chǎn)品名稱:PD-L1 檢測試劑盒（免疫組織化學(xué)法）
企業(yè)名稱:美國丹科北美有限公司 Dako North
America, Inc.
醫(yī)院數(shù)量：3家
臨床試驗描述：本產(chǎn)品為伴隨診斷試劑，是 Dako 與 erck 共同開發(fā)的產(chǎn) 品。本次申請?zhí)峤坏呐R床試驗，即為共同開發(fā)的臨床試驗包括 KEYNOTE-042 國際多中心臨床試驗及國內(nèi)擴(kuò)展臨床試驗。申請 人另外提供了中國境內(nèi)完成的該試劑與 Ventana 公司生產(chǎn)的PD-L1 (SP263) 試劑的比較研究試驗。以及國內(nèi)病理醫(yī)生讀片 一致性研究。 1．KEYNOTE-042 KEYNOTE-042 是一項對帕博利珠單抗與含鉑化療進(jìn)行比較 的 III 期、多中心、國際、隨機(jī)、開放性、對照臨床研究， 該研究在患有晚期/轉(zhuǎn)移性 TPS ≥ 1% NSCLC 且不攜帶 EGFR 突 變或 ALK 變異的既往未接受過治療的成人受試者中進(jìn)行。在 隨機(jī)化之前，按 ECOG PS 評分（0 與 1）、組織學(xué)（鱗狀與非 鱗狀）、入組研究中心的地理區(qū)域（東亞與非東亞）和 PD-L1 表 達(dá)（TPS ≥ 50% 與 TPS 1-49%）對受試者進(jìn)行分層。受試者按 1： 1 的比例被隨機(jī)化至接受帕博利珠單抗治療或接受在隨機(jī)化前 由研究者選擇含鉑化療方案。 KEYNOTE-042 研究篩選了來自全球研究的總共 3428 例受試 者，3019 例具有可評估的 PD-L1 表達(dá)的腫瘤樣本，1977 例 （65.5％）為 PD-L1 TPS≥1％。最終，共有 1275 例 TPS ≥ 1％ 的受試者在全球研究中接受隨機(jī)化，1274 例被納入意向性治療 （ITT）人群（一名在隨機(jī)前死亡的受試者被錯誤隨機(jī)）。 KEYNOTE-042 全球研究中（n=1274），TPS ≥50%人群（HR 0.69；95% CI 0.56-0.85；p=0.0003）帕博利珠單抗和化療組 的中位 OS 分別為 20.0 和 12.2 個月。TPS ≥1%人群（HR — 23 — 0.81；95% CI 0.71-0.93；p=0.0018）中帕博利珠單抗和化療 組的中位 OS 分別為 16.7 個月和 12.1 個月。帕博利珠單抗相對 于化療顯著改善了總生存期。 KEYNOTE-042 研究共篩選了 745 例中國受試者，其中 682 例具有可評估的 PD-L1 表達(dá)的腫瘤樣本，395 例（57.9％）受試 者的 PD-L1 TPS ≥1％。中國受試者中 PD-L1 表達(dá)與世界其他地 區(qū)的受試者相似。最終，在KEYNOTE-042中，共有 262 例 TPS ≥ 1％ 的 NSCLC 中國受試者（包括全球研究和擴(kuò)展研究）接受 隨機(jī)化，并被納入所有療效分析的數(shù)據(jù)集中。KEYNOTE-042 中 國擴(kuò)展研究與全球研究的研究設(shè)計和研究實施一致。擴(kuò)展研究 的目的是評價中國亞群與全球人群在療效和安全性方面的一致 性。在 KEYNOTE-042 所有中國受試者的 TPS ≥50%人群和 TPS ≥1%人群中，帕博利珠單抗相對于化療顯著改善了總生存期， 該結(jié)果和全球數(shù)據(jù)保持一致。 2．比較研究試驗： 申請人在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 腫瘤醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，共入組 1053 例有效樣本 （包括 NSCLC，其它癌旁組織和良性疾病或惡性腫瘤），與 Ventana 公司生產(chǎn)的 PD-Ll (SP263)試劑檢測結(jié)果進(jìn)行比較研究 試驗，結(jié)果顯示，陽性符合率為 99.20%，陰性符合率為89.71%，總符合率為 97.63%，Kappa 值為 0.9121。95%置信區(qū) 間為（0.8782，0.9461）。 同時對 749 例 NSCLC 樣本，按照 TPS 1%進(jìn)行分析，陽性符合率為97.38%，陰性符合率為90.39%，總 符合率 為 93.59% ， Kappa 值 為 0.8718 ， 95% 置 信 區(qū) 間 為 （0.8368，0.9068）。 3.國內(nèi)病理醫(yī)生讀片一致性研究： 申請人通過對上述比較研究試驗過程中，病理醫(yī)生培訓(xùn)、 再次培訓(xùn)、環(huán)形比對試驗和比較研究試驗中部分樣本的不同病 理醫(yī)生讀片數(shù)據(jù)，進(jìn)行分析總結(jié)，形成國內(nèi)病理醫(yī)生讀片一致 性分析報告。 3.1 病理醫(yī)生培訓(xùn)：本次參與國內(nèi)臨床試驗讀片的病理醫(yī) 生均按統(tǒng)一方案接受了規(guī)范化培訓(xùn)，使其能準(zhǔn)確地對染色樣本 進(jìn)行評分。來自上述3家醫(yī)院的 12名病理醫(yī)生經(jīng)過培訓(xùn)，對30 個不同病例進(jìn)行評分，其中第 1 天，對 20 個 NSCLC 病例進(jìn)行評 分。第 2 天，對 25 個病例進(jìn)行評分（10 個新病例，15 個第 1 天已經(jīng)評分后，第 2 天再次評分）。結(jié)果表明病理醫(yī)生不論資 歷深淺，觀察員間和觀察員內(nèi)的評分結(jié)果具有良好的重現(xiàn)性 （≥85%的一致性）。 3.2 再次培訓(xùn)：由于最初的 8 名病理醫(yī)生，距離培訓(xùn)時間 超過了三個月，臨床試驗前經(jīng)過再次培訓(xùn)，以證明在培訓(xùn)和開始研究之間的時間內(nèi)，病理醫(yī)生保持了評分的熟練度。從最初 測試組選出 15 個的不同樣本，重新評分。無論經(jīng)驗如何，8 名 病理醫(yī)生均證實了具備對 PD-L1 染色評估和準(zhǔn)確評分的能力。 對于 1%和 50%臨界值，研究中心間和研究中心內(nèi)評分的總體一 致率均為 98.3%，這表明中國病理醫(yī)生之間的評分具有良好的 重現(xiàn)性。 3.3 環(huán)形比對試驗：使用來自 3 家醫(yī)院的 19 個不同 NSCLC 樣本，涵蓋 PD-L1 不同的 TPS 范圍。3 家醫(yī)院均對切片設(shè)盲，按 照產(chǎn)品說明書進(jìn)行染色和讀片。所有 3 家醫(yī)院 1%和 50%臨界值 的總體一致性分別為 100%和 98.2%。數(shù)據(jù)表明研究中心間具有 極好的重現(xiàn)性。 3.4 比較研究試驗中不同病理醫(yī)生對同一樣本讀片一致 性：試驗過程中病理醫(yī)生遇到難以評分的樣本，由第二名病理 醫(yī)生讀片。來源于 3 家醫(yī)院的 125 份樣本分別在各自醫(yī)院再次 讀片，其中 51 例在 TPS 1%附近（TPS 0-10%），40 例在 TPS 50% 附近（TPS 40-60%）。3 家醫(yī)院共 11 名病理醫(yī)生對 125 例樣本 讀片，每個樣本有 2 個病理醫(yī)生的讀片結(jié)果。數(shù)據(jù)基于最具挑 戰(zhàn)性的樣本（臨界值附近的樣本）上分析得出，對于 TPS 1%和 TPS 50%臨界值，結(jié)果總體一致性分別為 95.2%和 98.4%，證實 了觀察員間重現(xiàn)性良好。 綜上所述，該產(chǎn)品臨床試驗資料對產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行了 較全面研究，臨床試驗符合要求。
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