創(chuàng)新醫(yī)療器械臨床試設(shè)計案例-人 EGFR/KRAS/BRAF/HER2/ALK/ROS1 基因突變檢測試劑盒（半導體測序法）

產(chǎn)品名稱:人 EGFR/KRAS/BRAF/HER2/ALK/ROS1 基因突變檢測試劑盒（半導體測序法）

企業(yè)名稱:廈門飛朔生物技術(shù)有限公司

醫(yī)院數(shù)量：3家

臨床試驗描述：

（一）比較研究 申請人在福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院、福建省腫瘤醫(yī)院、滄 州市人民醫(yī)院共 3 家臨床試驗機構(gòu)完成了臨床試驗。采用考核試 — 14 — 劑與已上市產(chǎn)品對臨床樣本進行比較研究的方法，驗證本產(chǎn)品的 臨性能。入組樣本為非小細胞肺癌樣本 1267 例（主要是腺癌和 少部分鱗癌、腺鱗癌等），樣本類型均為石蠟包埋組織。對比方 法選擇已上市產(chǎn)品：OncomineTM Dx Target Test（注冊證號：PMA P160045）?？己嗽噭┡c對比試劑檢測結(jié)果不一致的樣本采用 Sanger 測序方法進行序列測定。 本臨床試驗共檢測出 748 例突變陽性樣本，陽性率為 59.04%， 包括 EGFR 基因中 4 例 G719X 突變陽性、247 例 Exon19 Deletion 突變陽性、8 例 20-Ins 突變陽性、247 例 L858R 突變 陽性、9 例 L861Q 突變陽性、3 例 S768I 突變；15 例 EGFR 雙突變； KRAS 基因中 19 例 G12D 突變陽性、51 例 G12C 突變陽性、23 例 G12V 突變陽性、4 例 G13C 突變陽性、3 例 G12A 突變陽性、1 例 G13D 突變陽性、1 例 G12R 突變陽性、1 例 G12S 突變陽性、2 例 Q61H 突變陽性、1 例 Q61L 突變陽性、1 例 Q12F 突變陽性；HER2 基因中18例A775_G776insYVMA突變陽性；BRAF基因中13例 V600E 突變陽性；ALK 基因中 51 例 ALK 基因重排（融合）陽性；ROS1 基 因中 17 例 ROS1 基因重排（融合）陽性;EGFR/KRAS 雙突變 3 例； EGFR/ALK 雙突變 4 例；EGFR/ROS1 雙突變 1 例；ALK/KRAS 雙突變 1 例。 與對比方法的研究結(jié)果顯示，考核試劑的定性檢測結(jié)果陽性 符合率為 99.85%（95%CI：99.16%～100%）；陰性符合率 100%（95%CI： — 15 — 99.29%～100%），總符合率為 99.92%（95%CI：99.53%～100%）， 采用 Kappa 進行統(tǒng)計學分析，Kappa 值為 0.9983>0.75，說明兩種 方法具有很高的一致性。 在 1267 例樣本中，兩種方法檢測結(jié)果不一致的樣本共 89 例， 87 例樣本 sanger 測序方法的檢測結(jié)果與考核試劑檢測結(jié)果一致， 1 例樣本考核試劑

NGS 檢出突變位點不在上報范圍內(nèi)，1 例樣本 疑為在試驗過程中某部分指標不符合考核試劑標準，引起兩者檢 測結(jié)果的不一致。 （二）伴隨診斷比較研究 申請人在福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院、福建省腫瘤醫(yī)院、滄 州市人民醫(yī)院進行考核試劑與伴隨診斷試劑的比較研究。 1.EGFR 基因與已上市伴隨診斷試劑盒的比較研究 EGFR 基 因 突 變 對 比 試 劑 采 用 Life Technologies Corporation 公司生產(chǎn)的 OncomineTM Dx Test 試劑盒。本次對比研 究共納入 1267 例福爾馬林固定石蠟包埋的非小細胞肺癌組織樣 本?？己嗽噭┕矙z出突變陽性 541 例。與對比試劑檢測結(jié)果相比， 有 10 例檢測結(jié)果不一致樣本。 考核試劑與對比試劑定性檢測 EGFR 基因的陽性符合率為 99.81%（95%CI：98.96%～100%），陰性符合率為 98.77%（95%CI： 97.69%～99.44%），總 符 合 率 為 99.21%（95%CI：98.55%～ 99.62%）。進行 Kappa 一致性檢驗，Kappa 值=0.9838>0.75，顯示 — 16 — 二者具有很好的檢測一致性。 考核試劑與對比試劑定性檢測 19-Del的陽性符合率為 99.61% （95%CI：97.85%～99.99%），陰性符合率為 100%（95%CI：99.64%～ 100%），總符合率為 99.92%（95%CI：99.56%～100%）； EGFR L858R 檢測結(jié)果的陽性符合率為 100%（95%CI：98.59% ～ NGS 檢出突變位點不在上報范圍內(nèi)，1 例樣本 疑為在試驗過程中某部分指標不符合考核試劑標準，引起兩者檢 測結(jié)果的不一致。 （二）伴隨診斷比較研究 申請人在福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院、福建省腫瘤醫(yī)院、滄 州市人民醫(yī)院進行考核試劑與伴隨診斷試劑的比較研究。 1.EGFR 基因與已上市伴隨診斷試劑盒的比較研究 EGFR 基 因 突 變 對 比 試 劑 采 用 Life Technologies Corporation 公司生產(chǎn)的 OncomineTM Dx Test 試劑盒。本次對比研 究共納入 1267 例福爾馬林固定石蠟包埋的非小細胞肺癌組織樣 本。考核試劑共檢出突變陽性 541 例。與對比試劑檢測結(jié)果相比， 有 10 例檢測結(jié)果不一致樣本。 考核試劑與對比試劑定性檢測 EGFR 基因的陽性符合率為 99.81%（95%CI：98.96%～100%），陰性符合率為 98.77%（95%CI： 97.69%～99.44%），總 符 合 率 為 99.21%（95%CI：98.55%～ 99.62%）。進行 Kappa 一致性檢驗，Kappa 值=0.9838>0.75，顯示 — 16 — 二者具有很好的檢測一致性。 考核試劑與對比試劑定性檢測 19-Del的陽性符合率為 99.61% （95%CI：97.85%～99.99%），陰性符合率為 100%（95%CI：99.64%～ 100%），總符合率為 99.92%（95%CI：99.56%～100%）； EGFR L858R 檢測結(jié)果的陽性符合率為 100%（95%CI：98.59% ～ 比較研究 ROS1 基 因 突 變 對 比 試 劑 采 用 Life Technologies Corporation 公司生產(chǎn)的 OncomineTM Dx Test 試劑盒。本次對比研 究共納入 1267 例福爾馬林固定石蠟包埋的非小細胞肺癌組織樣 本?？己嗽噭┕矙z出突變陽性 18 例。 考核試劑與對比試劑定性檢測 ROS1基因的陽性符合率為100% （95%CI：81.47%～100%），陰性符合率為 100%（95%CI：99.71%～ 100%），總符合率為 100%（95%CI：99.71%～100%）。進行 Kappa 一致性檢驗，Kappa 值為 1>0.75，顯示二者具有很好的檢測一致 性。 （三）TKI 藥物療效相關(guān)的回顧性臨床研究 基于上述兩項臨床研究結(jié)果，為進一步驗證該產(chǎn)品伴隨診斷 性能，申請人在福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院、福建省腫瘤醫(yī)院、 滄州市人民醫(yī)院共 3 家臨床試驗機構(gòu)進行了靶向藥物療效相關(guān)的 回顧性臨床研究，共入組有效病例 74 例。其中，吉非替尼片 37 例、鹽酸埃克替尼片 16 例、克唑替尼膠囊 19 例、鹽酸厄洛替尼 片 2 例。 1.吉非替尼片（易瑞沙）藥效相關(guān)研究 申請人對部分經(jīng)考核試劑檢測為 EGFR 敏感突變陽性樣本的 — 18 — 患者進行了吉非替尼片（易瑞沙）治療的回顧性療效分析，納入 37 例晚期非小細胞肺癌有效病例的石蠟包埋組織樣本。受試者用 藥前樣本靶點檢測結(jié)果顯示為 EGFR 敏感突變陽性（21 號外顯子 L858R 突變陽性或 19 號外顯子缺失突變陽性），隨后服用吉非 替尼片（易瑞沙）治療，22 例臨床評估部分緩解，14 例評估疾病 穩(wěn)定，1 例評估為疾病進展，臨床用藥客觀緩解率為 59.46%（95%CI： 42.10%～75.25%）、疾病控制率為 97.30%（95%CI：85.84%～ 99.93%），與既往藥物臨床試驗客觀緩解率范圍基本相符。且受 試者用藥前樣本經(jīng)考核試劑檢測，結(jié)果均顯示為 EGFR 敏感突變陽 性（L858R 突變陽性或 19 號外顯子缺失突變陽性），與臨床既往 分子檢測結(jié)果一致。 2.鹽酸埃克替尼片（凱美納）藥效相關(guān)研究 申請人對部分經(jīng)考核試劑檢測為 EGFR 敏感突變陽性樣本的患 者進行了鹽酸?？颂婺崞▌P美納）治療的回顧性療效分析，納 入 16 例晚期非小細胞肺癌有效病例的石蠟包埋組織樣本。受試者 用藥前樣本靶點檢測結(jié)果顯示為 EGFR 敏感突變陽性（21 號外顯 子 L858R 突變陽性或 19 號外顯子缺失突變陽性），隨后服用鹽 酸?？颂婺崞▌P美納）治療，8 例臨床評估部分緩解，6 例評估 疾病穩(wěn)定，2 例臨床評估為疾病進展，臨床用藥客觀緩解率為 50% （95%CI：24.65%～75.35%）、疾病控制率為 87.50%（95%CI： 61.65%～98.45%），與既往藥物臨床試驗客觀緩解率范圍基本相 — 19 — 符。且受試者用藥前樣本經(jīng)考核試劑檢測結(jié)果均顯示為 EGFR 

敏感 突變陽性（L858R 突變陽性或 19 號外顯子缺失突變陽性），與臨 床既往分子檢測結(jié)果一致。 3.克唑替尼膠囊（賽可瑞）藥效相關(guān)研究 申請人對部分經(jīng)考核試劑檢測為 ALK 重排（融合）陽性樣本 的患者進行了克唑替尼膠囊（賽可瑞）治療的回顧性療效分析， 納入 14 例晚期非小細胞肺癌有效病例的石蠟包埋組織樣本。受試 者用藥前樣本靶點檢測結(jié)果顯示 14 例均為 ALK 基因重排（融合） 陽性，隨后服用克唑替尼膠囊（賽可瑞）治療，9 例臨床評估部分 緩解，2 例評估疾病穩(wěn)定，3 例評估 疾 病 進 展 ，臨 床 用 藥 客 觀 緩 解 率 為 64.29% （95%CI：35.14%～87.24%）、疾病 控制率為 78.57%（95%CI：49.20%～95.34%），與既往藥物臨床 試驗客觀緩解率范圍基本相符。且受試者用藥前樣本經(jīng)考核試劑 檢測結(jié)果均顯示為 ALK 基因重排（融合）陽性，與臨床既往分子 檢測結(jié)果一致。 綜上所述，該產(chǎn)品臨床試驗資料對產(chǎn)品的臨床性能進行了較 全面研究，臨床試驗符合要求。

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自2009年成立至今，先后更名為南京西格瑪咨詢中心，南京西格瑪醫(yī)藥技術(shù)。多年評為江蘇高新技術(shù)企業(yè)，江蘇省醫(yī)療器械協(xié)會會員，通過ISO9001質(zhì)量體系和多家國內(nèi)外企業(yè)現(xiàn)場認證，和蘇州大學，東南大學、南京醫(yī)科大學成立聯(lián)合工作站，已成功為遍布25個省份的國內(nèi)外近千家客戶提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)，成功完成方案設(shè)計撰寫、臨床監(jiān)查、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析、稽查、注冊申報等，并建立長期穩(wěn)定的合作關(guān)系。涉及主要的30余個治療領(lǐng)域，骨科、眼科、腎內(nèi)科、護理部、整形外科、醫(yī)療美容、檢驗科、ICU、心內(nèi)科，心外科，病理科、皮膚科等，與全國25個省份近千家醫(yī)院開展合作，并在國內(nèi)主要省市設(shè)立一站式服務(wù)，與全國80%的臨床試驗機構(gòu)密切合作，擁有一支穩(wěn)定并按照國內(nèi)NMPA、國際標準（ICH-GCP）臨床操作的專業(yè)團隊，具有完整規(guī)范詳細的標準操作規(guī)程（SOP），提供符合NMPA、FDA、EU MDR要求的試驗及報告，成功完成NMPA醫(yī)療器械Ⅲ類產(chǎn)品臨床試驗1000余個。項目多次通過國家局、省局和外部審核和稽查。為更好服務(wù)和方便客戶，我們在全國多個省市開設(shè)了上海南格分公司、北京、蘇州、西安、長沙、廣東等辦事處。

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